Основным направлением русской внешней политики периода правления Ивана IV (Грозного) явилось восточное. Москва обратила свой взгляд на Казань. Казанское ханство, как и Крым, часто тревожило московские границы опустошительными набегами. До ста тысяч русских пленников, захваченных в этих набегах, томилось за границей в рабстве. Однако в отличие от Крыма — вассала могущественной Турецкой (Османской) империи, Казанское ханство являлось полностью независимым государством. Это способствовало постоянному вмешательству в его внутренние дела и Крымского ханства, и Московского государства.
На протяжении ста лет в Казани было две группировки в составе элиты. Первая группировка выступала за прочный союз с Москвой, так как общность экономических интересов обоих государств могла стать для этого опорой. Вторая группировка, напротив, стремилась к союзу с Крымским ханством, а Московское государство воспринималось ими как объект для набегов. От ориентации того или иного хана зависело развитие отношений с Москвой.
Москва желала иметь на казанском престоле своего ставленника Шиг-Алея. Казалось, обстоятельства благоприятствуют этому. В 1549 году умер казанский хан крымчанин Сафа-Гирей. Сторонники крымской ориентации усадили на трон его двухлетнего сына. Многие мурзы были недовольны этим. «Партия» сторонников союза с Москвой в политических кругах Казани стала усиливаться. Взятию Казани предшествовало восстание чувашей в 1546 году, которое существенно ослабило ханство. Чувашские послы Мехмед Бозубов и Ахкубек Тогаев обратились к Ивану IV с просьбой принять их народ в подданство, на что московский правитель сразу же согласился.
Надеясь совершить дворцовый переворот, русские совершили в 1547-1548 годах два похода на Казань. Но они, как и третий поход 1550 года, оказались неудачными. Московские полки добирались до Казани только к осени. До зимы время оставалось мало, и казанцы успешно выдерживали недолгое русское наступление.
После похода 1550 года Иван IV и его советники решили не возвращать войска в центральные районы России. Зимовать остались в костромском пограничье. Одновременно решили в 30 верстах от Казани в месте впадения в Волгу ее притока — Свияги — построить крепость Свияжск. Этот город должен был стать русской базой для наступления на Казань. Здесь можно было разместить войска, устроить склады оружия, продовольствия и фуража.
Строили Свияжск необычным способом. Дьяк Иван Выродков с детьми боярскими отъехал в углицкие леса. Там в вотчине князей Ушатых стали рубить лес и заготавливать детали для крепостных стен, башен, домов и церквей. Потом все спустили по Волге к намеченному месту и в мае – июне 1551 года быстро собрали крепость.
Для противника появление Свияжска стало полной неожиданностью. Собранные под Свияжском полки отвоевали у казанцев часть их земли, так называемую «Горную сторону». Это вызвало в Казани переворот. Малолетний правитель пал. Его крымское окружение бежало в Бахчисарай — столицу Крымского ханства. На казанский престол сел Шиг-Алей. Он признал отход к Руси Горной стороны и отпустил на волю 60 тысяч томившихся в рабстве русских пленников. Эти действия Шиг-Алея не нашли в Казани понимания. Хан был свергнут. Трон занял его родственник — Едигар-Магмет. Новый казанский монарх был настроен враждебно к России. Формальным поводом к началу похода стал отказ жителей Казани пустить в город царского наместника князя Семёна Микулинского.
Летом 1552 года русские войска вновь двинулись на Казанское ханство. В конце августа 150-тысячное войско при 150 пушках осадило Казань. Все попытки казанцев прорвать кольцо успеха не имели. Напротив двух Ногайских ворот разместился полк правой руки хана Шиг-Алея (перешел на службу к московскому князю Василию III), передовой полк татар во главе с двумя астраханскими царевичами разместился напротив Елбугиных и Кебековых ворот, полк Ертаула — напротив Муралиевых ворот, полк левой руки — напротив Водяных ворот, сторожевой полк — напротив Царских ворот. В составе московских полков были представители татарской знати, которые отъехали на Русь для службы. Подобная практика начинается еще во времена возвышение Москвы при первых московских князьях.
Начались кровопролитные стычки у города. В русском войске имелся некий «литвин» (выходец из Литвы), специально нанятый для проведения саперных работ. Под его руководством русские воины рыли подкопы под татарские укрепления, закладывали там пороховые заряды и взрывали их. Деревянные стены и башни Казани сильно пострадали. Нападающие подошли совсем близко к укреплениям татарской столицы. Русские подкатили к Казани передвижные башни и развертывали легко переносимые деревянные укрепления — «гуляй-города». С «гуляй-башен» вели огонь установленные на них пушки. Из «гуляй-города» звучали выстрелы стрельцов.
Решающий штурм предприняли 2 октября 1552 года (через день после праздника Покрова Богородицы). Казанцы смело оборонялись. В бою участвовали даже женщины и дети. У русских блеснули храбростью многие его воеводы, в том числе князь Андрей Курбский и двоюродный брат царя Владимир Старицкий. Царь Иван IV и его царский полк не принимали участия в прорыве крепостных укреплений. Русские воины, ворвавшись в город, решили, что победа уже гарантирована и начали захватывать добычу. Казанцы же собрали последние силы и нанесли мощный контрудар. Не ожидавшие его русские начали отступать. Наступил самый драматический момент. К царю поскакали гонцы с просьбой немедленно ввести в бой царский полк. Но царь продолжал иступлено молиться в походной полотняной церкви. Лишь когда Ивану IV почудилось, что он слышит звон колоколов одного из московских монастырей, он повел в бой свой полк. К тому времени Андрей Курбский уже прекратил замешательство и бегство части русских сил из города. Атака царского полка поставила последнюю точку в штурме Казани. Не примирившиеся татарские воины передали русским послам царя Едигар-Магмета. «Когда у нас был царь и государство, мы сражались. Теперь мы хотим смерти!» Последние защитники Казани сложили головы в бою у стен Казанского кремля.
Столица Казанского ханства была взята. Независимость Казанского ханства пала. Его территории вошли в состав Московского государства.
В Москве в честь штурма Казани построили грандиозный храм. Он разместился у рва на Красной площади и назывался в память праздника, предшествовавшего взятию Казани, собор Покрова Богородицы на Рву («Покрова-на-Рву»). В народе он также известен как храм Василия Блаженного, по имени знаменитого московского юродивого, который был похоронен в этом соборе.
Покорение Казани стало большим внешнеполитическим успехом России. Теперь с востока ей не грозили набеги. Десятки тысяч русских пленников обрели свободу. Крым утратил союзника. В плодородные земли Поволжья массами хлынули русские переселенцы. Здесь стало бурно развиваться земледелие. Местное население переняло у переселенцев множество полезных хозяйственных навыков. Открылись возможности для продвижения русской колонизации далее на восток в районы Западной Сибири. Вместе с Казанью в состав России вошла часть башкирского народа, прежде подчиненного власти казанских ханов.
В покоренных землях наблюдалось также притеснение коренных жителей Поволжья. Они обязаны были платить Москве натуральный налог — ясак. Однако никаких гонений на веру, в частности на ислам, который исповедовали казанские татары, не было.
Вслед за Казанью к Московскому государству было присоединено Астраханское ханство. В 1554 гожу астраханский хан — Дервиш-Али — признал себя вассалом московского царя. Но одновременно он вел переговоры о союзе с Крымом, надеясь с его помощью противостоять Москве. Узнав об этом, московские власти отправили на юг войска.В 1556 году при приближении к Астрахани русских полков Дервиш-Али бежал. Астрахань открыла ворота. В городе появился московский воевода-наместник. Все владения Астраханского ханства, включая часть Башкирии и Прикаспийские районы до нижнего течения реки Яик (ныне река Урал), вошли в состав России.
Также у России оказались земли Ногайской Орды, государства располагавшегося между Казанью и Астраханью. Часть ногайского населения не признала власть Москвы и откочевала в пределы Крымского ханства. Таким образом, все Поволжье к концу 50-х годов XVI века контролировалось Россией.
Ханы Казани и Астрахани считались наследниками правителей Золотой Орды. В Европе и в России их титул «хан» переводили, как «царь». После завоевания Казани и Астрахани государь всея Руси Иван IV, венчавшийся в 1547 году на царство, стал еще и царем Казанским и Астраханским. Это укрепило юридическое обоснование царского титула московского монарха. Его территориальные владения увеличились почти в два раза. Авторитет верховной власти внутри страны и за рубежом вырос.
Присоединение всего Поволжья к России, однако, не решало крымской проблемы. На юге Крым по-прежнему оставался врагом России. С Крымским ханством невозможно было поступить, как с Казанью или с Астраханью. Во-первых, Крымское ханство было значительно сильнее названных государств, а во-вторых, за его спиной стояла могущественная Турецкая империя, сражаться с которой у Руси тогда не было сил. Русские ограничивались отдельными военными рейдами в крымские пределы. Чтобы затруднить крымские набеги вглубь русских земель недалеко от Тулы и Переяславца Рязанского (современной Рязани) южнее Оки началось строительство Большой засечной черты. Она включала в себя засеки (лесные завалы на дорогах) и укрепленные городки-остроги с гарнизонами из стрельцов и казаков.
